Профессионально о коинфекции ВИЧ и ВГС  

Вирус гепатита С у ВИЧ-инфицированных: рост сочетанной заболеваемости, сопровождающейся серьезными последствиями

Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

‘Hepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals: An Emerging Comorbidity With Significant Implications’

Stevan A. Gonzalez, MD,1 and Andrew H. Talal, MD, MPH2

Источник: Seminars in Liver Disease, 23(2):149-166, 2003.

Краткое содержание

Поскольку антиретровирусная терапия (АРТ) становится все более эффективной, инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), выходит на первый план как важная причина заболеваемости и смертности среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Если сравнивать с моноинфекцией, вызванной ВГС, то инфицирование ВИЧ изменяет ее клинические проявления, эпидемиологию, вирусологию и патогенез. У пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС заболеваемость хроническим и передающимся вертикальным путем гепатитом С растет, скорость прогрессирования фиброза печени увеличивается, концентрация РНК ВГС в периферической крови и в печени также увеличивается, конечная стадия заболевания печени (КСЗП) и цирроз развиваются быстрее. Основываясь на этих наблюдениях и учитывая все увеличивающуюся эффективность АРТ, некоторые медицинские общества рекомендуют стратегию диагностики и лечения гепатита С у лиц со смешанной инфекцией. У пациентов со смешанной инфекцией лечение инфекции, вызванной ВГС, неспецифическими антивирусными препаратами – пегилированным интерфероном альфа (ПЕГ-ИНФ) и рибавирином (РБВ) – оказалось более сложным по сравнению с лечением пациентов с моноинфекцией, поскольку эффективность этих схем снижается, а частота осложнений растет. Хотя новые, специфические по отношению к ВГС препараты продемонстрировали хорошие перспективы у больных с моноинфекцией, вероятно, они будут использоваться в комбинации с неспецифическим лечением и, следовательно, потребуются дополнительные исследования для оценки их эффективности у больных, инфицированных и ВИЧ и ВГС.

Почему смешанное инфицирование ВИЧ и ВГС имеет такое значение?

Во всем мире ВГС- и ВИЧ-инфекции являются двумя наиболее серьезными и распространенными вирусными инфекциями, вызывающими значительную заболеваемость и смертность. В США гепатит С является самой распространенной (1,8%) хронической инфекцией, передающейся через кровь. Приблизительно 2,7 млн человек в США хронически инфицированы ВГС [1,2] . В то же время сегодня, согласно оценкам, от 800 до 900 тыс. человек в США инфицированы ВИЧ, и число новых случаев ВИЧ-инфекции составляет ежегодно 40 тыс.[3] Приблизительно одна треть ВИЧ-инфицированных одновременно инфицирована ВГС [4,5]. Поскольку пути передачи обоих вирусов одинаковы, частота инфицирования самая высокая среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН). Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС является важной проблемой здравоохранения, поскольку эти вирусы действуют синергически, ускоряя прогрессирование вызванного ВГС заболевания печени.

АРТ и использование комбинации нескольких антиретровирусных (АРВ) препаратов приводит к значительному снижению частоты заболеваемости и смертности, связанной с синдромом иммунодефицита человека (СПИД) [6] . Однако сегодня новые сочетания инфекций, например сочетание с хроническим гепатитом С, начинают все больше влиять на клиническое течение ВИЧ-инфекции и выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов. Поскольку смешанная инфекция ВИЧ и ВГС изменяет эпидемиологию, клиническое течение, вирусологию и естественное течение гепатита С, признание коинфекции ВИЧ и ВГС отдельным состоянием, отличающимся от моноинфекции ВИЧ или ВГС, является важным шагом на пути оптимизации тактики ведения пациентов с коинфекцией. Углубленное понимание уникальной патофизиологии, характера взаимоотношений между этими широко распространенными вирусами и оптимальной клинической тактикой при этих двух инфекциях является крайне важным для достижения максимальной эффективности существующих схем лечения пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.

ВГС и ВИЧ во многом похожи друг на друга. ВГС (гепатотрофный флавивирус) и ВИЧ (лентивирус из семейства ретровирусов) представляют собой вирусы с однонитевой РНК, заключенной в капсид и липидную оболочку. Оба вируса обладают высоким уровнем репликации в организме хозяина. С эпидемиологической точки зрения общие пути передачи повышают распространенность коинфекции ВИЧ и ВГС в популяциях высокого риска. Клинически в большинстве случаев острая инфекция, вызванная тем или другим вирусом, будет прогрессировать в хроническую субклиническую инфекцию, характеризующуюся длительным бессимптомным латентным периодом. При ВИЧ-инфекции персистирующая репликация вируса в латентный период ведет к прогрессирующему снижению количества Т-клеток CD4+, что, в свою очередь, приводит к развитию обусловленных СПИДом оппортунистических инфекций. При ВГС-инфекции персистирующая репликация вируса приводит к поражению гепатоцитов, воспалительному процессу в печени, активизации звездчатых клеток печени (ЗКП) и развитию фиброза. В конце концов, у значительного процента ВГС-инфицированных пациентов будет развиваться КСЗП, приводящая к циррозу, печеночной недостаточности и гепатоклеточной карциноме. Несмотря на сходство, у этих двух вирусов имеются и существенные различия, выражающиеся главным образом в том, какие клетки-мишени они поражают: Т-клетки CD4+ при ВИЧ-инфекции и гепатоциты при ВГС-инфекции. При коинфекции ВИЧ и ВГС могут оказывать синергическое действие на клетки-мишени организма хозяина, вызывая более тяжелые клинические проявления и ускорение прогрессирования в КСЗП. Постепенное истощение Т-клеток CD4+, ассоциирующееся с ВИЧ-инфекцией, потенциально может приводить к снижению специфического иммунного контроля ВГС и хелперной функции внутрипеченочных T-клеток, повышая количество инфицированных ВГС гепатоцитов, ускоряя развитие дисфункции печени и снижая ответ на терапию антивирусными препаратами.

Чем отличается коинфекция от моноинфекции?

Естественное течение

Влияние ВИЧ на ВГС. ВИЧ-инфекция усугубляет тяжесть и прогрессирование заболевания печени, ассоциированного с ВГС-инфекцией. Не так давно заболевание печени стало ведущей причиной смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов, что частично объясняется высокой распространенностью коинфекции с ВГС [7]. Поскольку частота смертности от ассоциированных со СПИДом оппортунистических инфекций снизилась в результате разработки более эффективной АРТ, у пациентов с коинфекцией ВГС увеличился риск развития осложнений, связанных с КСЗП. В нескольких исследованиях обнаружено, что у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС наблюдались более высокие уровни вирусной нагрузки, ускоренное развитие фиброза печени, более высокий уровень распространенности цирроза и более тяжелое клиническое течение заболевания по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС[8-11]. Прогрессирование ассоциированного с ВГС фиброза ускоряется по мере снижения количества Т-клеток CD4+ при ВИЧ-инфекции[10]. ВИЧ-инфекция, потребление алкоголя, более ранний возраст инфицирования ВГС и количество Т-клеток CD4+ меньше 200 на мкл – независимые факторы, ассоциирующиеся с ускоренным развитием фиброза печени у инфицированных одновременно ВИЧ и ВГС пациентов[12].

Влияние ВГС на ВИЧ. Данные относительно влияния инфицирования ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции остаются противоречивыми. Согласно данным, полученным при исследовании ответов на АРТ, у ВИЧ-инфицированных ВГС-серопозитивных пациентов наблюдался повышенный риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в СПИД и повышенный уровень смертности[13] . В другом, недавно проведенном исследовании обнаружено, что у пациентов с коинфекцией может наблюдаться более быстрое прогрессирование ассоциированных с ВИЧ-инфекцией заболеваний, более медленное восстановление уровня Т-клеток CD4+ на фоне АРТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ[14] . И наоборот, в ряде других, недавно проведенных исследованиях обнаружено, что ВГС-инфекция не оказывает значимого эффекта на количество CD4+, на риск развития ассоциированных со СПИДом заболеваний или смертность[5,15,16] . Хотя ВГС может не оказывать непосредственного влияния на естественное течение ВИЧ-инфекции, тактика ведения пациентов с коинфекцией может претерпевать изменения. В одном исследовании пациентам с коинфекцией менее охотно назначалась АРТ, возможно, вследствие более частого повышения уровня аминотрансфераз у пациентов, инфицированных одновременно и ВИЧ и ВГС. Врачи аргументировали такое решение тем, что АРВ-препараты могут оказывать дополнительный гепатотоксический эффект, и в ряде случаев не назначали АРТ ПИН[15]. Прием некоторых АРВ-препаратов, особенно ингибиторов протеазы, например ритонавира, ассоциировался с повышенной частотой гепатотоксичности. Однако в других исследованиях показано, что частота гепатотоксичности, вызванной приемом этого препарата, не отличалась от гепатотоксичности при применении других схем АРТ[17-19].

Эпидемиология

Эпидемиология ВГС. ВГС обладает эндемичностью для большинства регионов мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 170 млн человек во всем мире инфицированы ВГС и до 4 млн человек заражаются ВГС ежегодно; таким образом, распространенность ВГС-инфекции составляет 3%[20,21]. У ВГС выявлено шесть генотипов, каждый из которых отличается по генетическому составу, и различия могут составлять до 35% нуклеотидных последовательностей[22] . Генотипы ВГС отличаются по географическому распространению, а также по ответу на интерферон (ИФН) и РБВ. Генотип 1 подразделяется на субтипы 1а и 1b и наиболее широко распространен в Северной и Южной Америке и Европе; генотипы 1b и 2 чаще всего встречаются в Японии; генотип 3 – в Юго-Восточной Азии и Индии; генотипы 4 и 5 – на Среднем Востоке и в Африке; генотип 6 – в Азии[22] . В некоторых исследованиях показано, что генотип 1b ассоциируется с более тяжелым заболеванием печени, с более быстрым прогрессированием в цирроз, с ухудшением ответа на лечение и повышением заболеваемости гепатоклеточной карциномой[23-26] . Однако другие исследования не позволяют сделать подобный вывод, особенно в отношении развития фиброза и его прогрессирования в цирроз[27,28]. Инфекция, вызванная ВГС генотипа 3, ассоциировалась с более частым развитием гепатостеатоза и повышением риска фиброза, независимо от других факторов риска, таких как ожирение, повышение индекса массы тела (ИМТ), алкогольная зависимость, диабет и прием лекарственных препаратов[29,30] .

Эпидемиология ВИЧ. В настоящее время приблизительно 40 млн людей инфицированы ВИЧ во всем мире. Особенно опустошительные последствия ВИЧ-инфекции наблюдаются в районах Африки, расположенных к югу от Сахары, где приблизительно 28,5 млн человек инфицированы ВИЧ, и 75% всех смертей от СПИДа приходится на этот регион[31] . У ВИЧ обнаружены два субтипа, которые отличаются по патогенности и географическому распространению. ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) является причиной большинства случаев ВИЧ-инфекции в мире. ВИЧ-1 обладает высокой степенью генетического разнообразия, на что указывают широкая групповая гетерогенность (M, N и O) и наличие субтипов, входящих в классификацию ВИЧ-1. Штамм ВИЧ-1 группы M ответственен за 90% уже имеющихся и новых случаев ВИЧ-инфекции; его можно подразделить на субтипы от A до J[32]. ВИЧ-2 – важный патоген в некоторых районах Западной Африки и Португалии, где он является причиной 10–13% случаев ВИЧ-инфекции. В других регионах ВИЧ-2 является причиной еще меньшего числа случаев заболевания. ВИЧ-2 обладает меньшей вирулентностью, чем ВИЧ-1, меньшей частотой передачи, при его коинфекции с ВГС концентрация РНК ВГС ниже и прогрессирование ВИЧ-инфекции более медленное[33] .

Общий риск передачи и заражения ВИЧ и ВГС при коинфекции. Парентеральный контакт с продуктами крови – основной путь передачи обоих вирусов среди лиц со смешанной инфекцией ВГС и ВИЧ. Наибольший риск заражения ВГС-инфекцией существует у ПИН, у больных гемофилией и у тех, кому кровь переливали до 1992 года. В настоящее время в США 60% новых случаев ВГС-инфекции наблюдаются среди ПИН, и от 50 до 80% ПИН инфицируются ВГС в течение 5 лет с начала инъекционного потребления наркотиков[2]. Из всего числа ПИН 60% инфицируются в первый год потребления наркотиков, хотя последние данные указывают на то, что распространенность ВГС-инфекции среди более молодых ПИН на самом деле ниже[34]. От 50 до 90% ПИН, которые заражаются ВИЧ в результате инъекционного потребления наркотиков, одновременно инфицированы ВГС[4] . У ПИН, которые инфицированы и ВИЧ и ВГС, отмечаются более высокий уровень виремии ВГС, более выраженная степень гистологических изменений, более продвинутая стадия ВГС-инфекции при исследовании биоптатов печени и более быстрое прогрессирование в фиброз по сравнению с ПИН, инфицированными только ВГС[9] .

У реципиентов, перенесших переливания крови до 1992 года или переливания фактора свертываемости крови до 1987 года, риск ВГС-инфекции значительно повышен[35]. Особенно высок риск ВГС-инфекции у больных гемофилией, которым фактор свертываемости крови переливали до 1987 года, поскольку до этого времени концентраты фактора свертываемости не инактивировали нагреванием[36] . Приблизительно 7% всех ВГС-инфицированных в США заразились при переливаниях крови[2] . У пациентов, находящихся на гемодиализе, риск ВГС-инфекции также повышен; заболеваемость в этой группе составляет от 10 до 65% [37]. Кроме того, к группе повышенного риска можно отнести людей, которые по роду своей профессиональной деятельности интенсивно контактируют с ВГС.

Хотя в ряде исследований половой путь заражения ВГС может составлять 20%, в других исследованиях не показано, что половые контакты являются значимым путем передачи этого вируса[2,38] . Распространенность антител к ВГС у гетеросексуальных партнеров ВГС-инфицированных лиц составляет от 2,6 до 7,1%, и этот показатель возрастает до 9,1% при коинфекции ВИЧ и ВГС[39,40] . Однако в этих исследованиях вероятным вмешивающимся фактором может быть то обстоятельство, что почти все лица с коинфекцией ВИЧ и ВГС в какой-то период своей жизни употребляли инъекционные наркотики. Процент тех, кто заразился ВГС вертикальным путем, также увеличивается при коинфекции. Частота вертикальной передачи от матерей с моноинфекцией ВГС составляет 1,7%; и этот показатель увеличивается до 19,4%, если мать одновременно инфицирована ВИЧ[41] . Повышение частоты вертикальной передачи ассоциируется с более высоким уровнем виремии у женщин, одновременно инфицированных и ВИЧ и ВГС. Риск передачи значительно ниже, если виремия ВГС носит ограниченный характер[42] . Хотя теоретически повышение уровней РНК ВГС может облегчать передачу этого вируса и нести ответственность за повышение частоты половой и вертикальной передачи у лиц с коинфекцией, уровень виремии является более четким прогностическим признаком гетеросексуальной передачи вируса при ВИЧ-инфекции, чем при ВГС-инфекции[43] .


ПРОДОЛЖЕНИЕ 2
ПРОДОЛЖЕНИЕ 3
ПРОДОЛЖЕНИЕ 4
ПРОДОЛЖЕНИЕ 5
НА ГЛАВНУЮ



Hosted by uCoz