Показана безопасность зидовудина и невирапина для профилактики передачи ВИЧ во время родов[44,45]. Возможность уменьшения риска вертикальной передачи путем применения препаратов, которые снижают уровни РНК ВГС, зависит от разработки эффективных схем лечения ВГС-инфекции, которые будут менее опасны для беременных. Хотя известно, что РБВ обладает тератогенным действием, исследование случай-контроль, в котором принимали участие беременные женщины, принимавшие ИНФ-α, показало, что лечение может не вызывать внутриутробных пороков развития[46].

Клинические проявления

Острая ВГС-инфекция. В большинстве случаев острая ВГС-инфекция протекает бессимптомно, и такие пациенты не подозревают, что они инфицированы. В острой фазе заболевания симптомы могут проявляться незначительной утомляемостью, плохим общим самочувствием, болью в животе и желтухой. Эти симптомы обычно появляются спустя 6–7 недель после заражения. В одном исследовании с участием пациентов, у которых наблюдался посттрансфузионный гепатит С, об острых симптомах заболевания сообщали 29% участников[47. В другом исследовании изучали вирусологические и иммунологические характеристики 93 медицинских работников после контакта с ВГС при проведении медицинских процедур (укол иглой); у пяти человек обнаружена ВГС-инфекция[48] . Только у двоих из пяти наблюдались симптомы в период острой фазы инфекции, и у обоих впоследствии развилось хроническое заболевание. У этих двух пациентов с симптоматической инфекцией вначале наблюдался выраженный ВГС-специфический ответ Т-клеток CD4+, однако в конце концов этот ответ сходил на нет. Хотя симптомы острого заболевания могут ассоциироваться с выраженным ВГС-специфическим Т-клеточным ответом, они не были прогностическими факторами очищения от вируса[48] .

Острая ВИЧ-инфекция. Сходным образом ВИЧ-инфекция проявляется хронической субклинической инфекцией, протекающей у большинства пациентов бессимптомно или со слабо выраженными неспецифическими симптомами и не проявляющейся выраженным клиническим заболеванием до момента перехода в более позднюю стадию. Однако в отличие от ВГС-инфекции у подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных пациентов развиваются симптомы острой ВИЧ-инфекции, известные под названием синдрома первичной ВИЧ-инфекции. Обычно эти симптомы включают лихорадку, утомляемость, фарингит, миалгию, потерю веса, головную боль, сыпь и диарею и, как правило, развиваются через 2–4 недели с момента инфицирования ВИЧ[49] . Симптомокомплекс может быть с трудом отличим от инфекционного мононуклеоза, что затрудняет своевременную постановку диагноза ВИЧ-инфекции.

Клиническое развитие хронической ВГС-инфекции. В предыдущих работах сообщалось, что у большинства (до 85%) лиц с острой инфекцией она прогрессирует в хроническую и приблизительно у 15–20% в течение последующих 25 лет развивается цирроз[50] . Однако в недавних работах сообщалось о значительно меньшей заболеваемости хронической инфекцией после перенесенной острой. В когорте беременных ирландских женщин только у 55% тех, кто получал антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС генотипа 1b, через 17 лет наблюдения развилась хроническая инфекция. За тот же период наблюдения из числа пациентов с хронической инфекцией у 98% обнаружен фиброз, а у 2% – цирроз[51]. В другом когортном исследовании беременных немецких женщин, получивших антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС генотипа 1b, у 55% развилась хроническая инфекция и у 50% из них через 20 лет наблюдения – фиброз52.

Хроническая ВГС-инфекция становится значимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире, поскольку у пациентов с циррозом, ассоциированным с ВГС, существует повышенный риск развития КСЗП и гепатоклеточной карциномы. В США ассоциированное с ВГС заболевание печени является причиной 10 000 смертей ежегодно, а печеночная недостаточность вследствие ВГС-инфекции – ведущим показанием для трансплантации печени[2,4]. Ожидается, что смертность в результате ВГС-инфекции возрастет втрое в течение трех последующих десятилетий[53]. Потребление алкоголя является важным кофактором заболеваемости, действующим синергически с ВГС, что приводит к более быстрому прогрессированию в цирроз[27] . К другим факторам, ассоциирующимся с прогрессированием в цирроз при моноинфекции ВГС, относится возраст старше 40 лет в момент инфицирования и мужской пол[28] .

Внепеченочные проявления ВГС-инфекции. Внепеченочные проявления ВГС-инфекции могут быть начальными симптомами и признаками при остром гепатите или появляться позже в период хронического заболевания. Эти проявления обычно являются результатом дисфункции В-клеток с продукцией и отложением иммуноглобулинов или результатом аутоиммунного феномена (таблица 1). Клинические проявления, являющиеся результатом нарушенного отложения иммуноглобулина, включают ВГС-ассоциированный антифосфолипидный синдром, криоглобулинемию, гломерунефрит, синдром лимфоидных опухолей слизистых, плазмацитому и лейкобластический васкулит. К клиническим проявлениям аутоиммунной природы относится синдром Бехчета, плоский лишай, сиалоаденит, тиреоидит, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и витилиго. Что касается других заболеваний, таких, например, как поздняя кожная порфирия, при которой в 50% случаев также выявляется инфицирование ВГС, то в данном случае этиологические механизмы остаются неизвестными[54] . Многие из внепеченочных проявлений ВГС-инфекции не являются специфическими и также могут наблюдаться при ВИЧ-инфекции (рецидивирующие афтозные язвы, ИТП и сиалоаденит).

Клинические проявления КСЗП. Прогрессирование ВГС-инфекции в цирроз и КСЗП характеризуется клиническими признаками, обусловленными снижением синтетической функции печени и увеличением портальной гипертензии. Отклонения в лабораторных показателях, ассоциирующиеся с нарушением синтетической функции печени, включают гипоальбуминемию, гипофибриногенемию и снижение продукции факторов свертывания крови, приводящее к повышению частичного тромбопластинового и протромбинового времени и повышению риска кровотечений. У таких пациентов может также наблюдаться снижение контроля гликемии, тромбоцитопения, обусловленная секвестрацией селезенки, и вторичная гипербилирубинемия в связи с понижением усвоения, связывания и экскреции желчных кислот. Клинические признаки, связанные с портальной гипертензией, включают асцит, спленомегалию, кровотечения из вен желудка и пищевода, а также острую или хроническую печеночную энцефалопатию. К признакам КСЗП, которые обнаруживаются при физикальном исследовании, относятся такие печеночные знаки, как «голова Медузы», сосудистые звездочки, эритема ладоней, а также атрофия яичек и гинекомастия.

Оценка тяжести заболевания. Для оценки тяжести заболевания печени разработана система классификации Чайльда–Туркотта–Пью (ЧТП), которая наиболее широко используется в качестве модели для отдаленного прогнозирования КСЗП. В классификацию ЧТП включены следующие переменные: уровни билирубина и альбумина и международное нормализованное отношение (МНО), использующееся для стандартизованного измерения протромбинового времени. К другим компонентам ЧТП относятся признаки печеночной энцефалопатии и асцит. Балльная система используется для оценки каждого компонента. В соответствии с системой баллов пациенты стратифицируются на три класса: А, B или C[55] . Модель оценки конечной стадии заболевания печени (МКСЗП) вначале была разработана для определения ближайшего прогноза у пациентов с циррозом, подлежащих процедуре трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования[56] . Однако она все шире стала использоваться в качестве индекса тяжести заболевания для стратификации пациентов, которые нуждались в трансплантации. При этом было показано, что такая классификация позволяет точнее прогнозировать тяжесть заболевания печени перед трансплантацией, чем классификация ЧТП[57] . Шкала МКСЗП применима не только для пациентов перед трансплантацией печени, но также позволяет дать краткосрочную оценку выживаемости пациентов с КСЗП различной этиологии[58] . Шкала МКСЗП включает уровни билирубина и креатинина, а также МНО. Эти переменные используются для прогнозирования выживаемости на протяжении трех месяцев. Преимущества МКСЗП по сравнению с ЧТП следующие: 1) в МКСЗП используются постоянные оценки, которые позволяют усовершенствовать процесс отбора пациентов для трансплантации, 2) в основе шкалы МКСЗП лежат объективные лабораторные показатели, а не субъективные клинические данные и 3) при разработке МКСЗП использовались аналитические математические и статистические методики. Ограничения шкалы МКСЗП следующие: 1) уменьшение возможностей прогнозирования на срок свыше трех месяцев и 2) вероятность смещения оценок за счет вмешивающегося фактора первичной почечной недостаточности, которая оценивается по сывороточному креатинину, являющемуся компонентом шкалы[59] .

Риск развития гепатоклеточной карциномы. Как только у пациента, инфицированного ВГС, развивается цирроз, риск развития гепатоклеточной карциномы (ГКК) в течение последующих пяти лет может возрастать до 44% при уровне ежегодного риска развития ГКК от 1 до 4%[60,61]. К факторам риска развития ГКК у ВГС-инфицированных пациентов относится наличие цирроза, коинфекция вирусом гепатита В или ВИЧ, потребление алкоголя больше 50 г в день, более выраженный фиброз печени, мужской пол, возраст, возраст старше 40 лет в момент заражения ВГС, инфицирование ВГС генотипа 1b, уровень вирусной нагрузки выше 1,0 мЭкв/мл при определении методом ответвления цепи ДНК (branched chain DNA assay, bДНК), повышение ИМТ и сахарный диабет [26,62-65]. Некоторые данные указывают на то, что развитие ГКК у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ происходит в короткий промежуток времени после хронизации гепатита С[66]. ВГС-инфекция также является независимым фактором риска рецидивирования ГКК после ее лечения[67,68]. Использование ИНФ для лечения хронического гепатита С может значительно уменьшить риск развития ГКК[62].

Хроническая ВИЧ-инфекция и развитие СПИДа. В процессе прогрессирования ВИЧ-инфекции продолжающаяся репликация ВИЧ ассоциируется с прогрессирующим снижением Т-клеток CD4+ и повышенным риском оппортунистических инфекций. Медиана времени от начала инфекции до развития СПИДа в когорте не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов составляет приблизительно 12 лет[69]. У пациентов с числом Т-клеток CD4+ выше 200 на мкл риск СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций ниже, чем у пациентов с более низкими уровнями Т-клеток[70]. У пациентов с числом Т-клеток ниже 200 на мкл увеличивается вероятность таких инфекций, как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, кандидоз пищевода и цитомегаловирусный ретинит. По мере уменьшения числа Т-клеток CD4+ ниже 100 на мкл повышается восприимчивость к другим активным инфекциям, в том числе к диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (MAC), токсоплазмозу и менингиту, вызванному Cryptococcus neoformans[71,72] .

Клиническое развитие коинфекции ВИЧ и ВГС. Темпы прогрессирования обусловленного ВГС заболевания печени ускоряются у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ. В последнее десятилетие, когда по мере совершенствования АРТ повышалась выживаемость при ВИЧ-инфекции и снижался уровень заболеваемости ассоциированными со СПИДом оппортунистическими инфекциями, смертность, обусловленная КСЗП, возросла, что в основном связано с коинфекцией ВГС[7]. Исследования позволили выявить связь между прогрессированием фиброза и числом Т-клеток CD4+ меньше 500 на мкл у пациентов со смешанной инфекцией[10,12]. Исследования пациентов с коинфекцией в когортах больных гемофилией и ПИН показали, что кроме ускорения прогрессирования фиброза у таких пациентов значительно повышается виремия ВГС, гистологический индекс активности METAVIR, а также ускоряется развитие декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС[9,36,73] .

Вирусология

Вирусология ВГС-инфекции. Поскольку у большинства лиц с острой ВГС-инфекцией не наблюдается симптомов, исследований, посвященных изучению кинетики ВГС в острый период инфекции, не проводилось. Однако недавно проведены исследования острой ВГС-инфекции у шимпанзе, которые наиболее широко используются в качестве модели этой инфекции[74]. РНК ВГС можно было обнаружить у шимпанзе в течение одной недели после инокуляции. В этой работе было выявлено три вида виремии после инокуляции ВГС, в том числе спонтанное устойчивое очищение от вируса, транзиторное очищение от вируса после хронической инфекции и персистирующая хроническая инфекция. Уровень РНК ВГС у шимпанзе с устойчивым очищением от вируса достигал пика через 4–8 недель после инокуляции при титрах в диапазоне от 105 до 106 геном-эквивалентов (ГЭ)/мл, а затем к 10-й неделе уровень РНК быстро снижался. Снижение РНК ВГС строго коррелировало с выраженными специфическими внутрипеченочными ответами Т-клеток CD4+, которые постепенно шли на убыль у животных, в крови которых достигалось устойчивое очищение, и оставались у животных с транзиторным очищением от вируса. Периферические ВГС-специфические ответы Т-клеток CD4+ наблюдались у всех животных, однако они не коррелировали с исходом инфекции. ВГС-специфический ответ Т-клеток CD8+ в периферической крови определить не удавалось. Однако внутрипеченочный ответ Т-клеток CD8+ совпадал с ответом Т-клеток CD4+[74] . Эти наблюдения подтверждают, что в отличие от периферических Т-клеточных ответов, не коррелирующих с исходом инфекции, внутрипеченочные ответы Т-клеток ответственны за контроль ВГС-инфекции в период острой фазы и коррелируют с исходом инфекции.

Исследования, проведенные среди пациентов с хронической ВГС-инфекцией, продемонстрировали противовирусный эффект ИНФ-. При хроническом гепатите С ежедневно происходит образование и разрушение приблизительно 1012 вирионов[75,76]. Противовирусный эффект ИНФ- приводит к двухфазному снижению уровней РНК ВГС. Первая фаза разрушения вирусов наблюдается в первые 48 часов, и снижение интенсивности разрушения пропорционально скорости клиренса от свободных вирионов. Первая фаза демонстрирует выраженную зависимость доза-ответ и соответствует опосредованному ИНФ- подавлению продукции вирионов. После введения ИНФ- до начала первой фазы очищения от вируса проходит около 9 часов. Вторая фаза разрушения вируса наблюдается между 48 часами и 2 неделями, и снижение интенсивности разрушения пропорционально потере ВГС-инфицированных клеток. Во второй фазе разрушения вируса наблюдается обратная корреляция с уровнем исходной вирусной нагрузки и положительная корреляция с исходными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти наблюдения подтверждают, что ИНФ скорее блокирует продукцию или высвобождение новых вирионов, чем предупреждает развитие инфекции de novo или повышает скорость очищения от вирионов[76].

ПРОДОЛЖЕНИЕ 3
ПРОДОЛЖЕНИЕ 4
ПРОДОЛЖЕНИЕ 5
НАЗАД НА 1
НА ГЛАВНУЮ