По сравнению с генотипом 2 генотип 1 ассоциируется с менее выраженным уровнем блокирования продукции вируса, очищения от вирионов и гибели ВГС-инфицированных клеток при терапии ИНФ-, что находит отражение в клиническом ответе на лечение[77] .

Вирусология ВИЧ-инфекции. Как и при ВГС-инфекции, продукция вирионов при нелеченой ВИЧ-инфекции происходит очень интенсивно и оценивается приблизительно в 1010 вирионов в день[75] . В период острой ВИЧ-инфекции уровень виремии быстро растет, достигая пика на 21-й день. Во время острой фазы время удвоения РНК ВИЧ составляет от 7 до 10 часов. Затем содержание вирусов спонтанно снижается. В среднем через 33 дня после пика виремии репликация вируса достигает плато. В конце концов в течение 6 месяцев наступает состояние равновесия, когда продукция вируса равняется очищению от него. Это состояние равновесия клинически характеризуется хронической бессимптомной фазой инфекции[78]. Изучение кинетики ВИЧ позволило определить, что в среднем в стадии равновесия ежедневно продуцируется 73 109 вирионов[79].

За быстрым увеличением РНК ВИЧ при острой инфекции следует появление активированных ВИЧ-специфических Т-клеток CD8+, число которых постепенно снижается по мере снижения уровней РНК ВГС[80] . Хроническая бессимптомная фаза ВИЧ-инфекции характеризуется медленным линейным снижением уровня Т-клеток CD4+, ассоциирующимся с быстрым восстановлением Т-клеток CD4+, которое оценивается в 109 клеток в день[79,81] . На более поздней стадии ВИЧ-инфекции скорость снижения уровня Т-клеток CD4+ растет, особенно если уровень Т-клеток CD4+ у пациента ниже 200 на мкл. Прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД является результатом непрерывной и быстрой репликации ВИЧ-1, которая приводит к опосредованному действием вируса и иммунологическими механизмами истощению Т-клеток CD4+[79].

Исследование кинетики ВИЧ полезно для определения эффективности различных режимов АРТ. При изучении кинетики, проведенном после начала лечения при острой ВИЧ-инфекции, выявлен уровень разрушения вируса в фазу 1 – 0,2–0,5 в день, а t1/2 очищения – 1,3–3 дня. Среднее время удвоения РНК ВИЧ после добровольного прерывания лечения составила 1,4 дня[78]. В других работах по исследованию кинетики ВИЧ обнаружено быстрое снижение уровня РНК ВГС у получавших лечение пациентов в течение двухнедельного периода при уровне разрушения вируса в фазу 1 – 0,3 в день, что было сходно с данными, полученными при лечении острой инфекции[79]. Показатели разрушения вируса под воздействием лечения не зависели от уровней РГК ВИЧ и Т-клеток CD4+ до лечения, подтверждая, что скорость очищения от вируса не зависит от стадии ВИЧ-инфекции.

Вирусология коинфекции ВГС и ВИЧ. Уровень РНК ВГС выше у лиц с коинфекцией ВГС и ВИЧ по сравнению с теми, кто инфицирован только ВГС[8,9]. У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС число Т-клеток CD4+ ниже 450 на мкл ассоциируется со значительно более высокими уровнями виремии ВГС[9] . В исследованиях кинетики вирусов после лечения ПЕГ-ИНФ- и РБВ обнаружено, что у пациентов с коинфекцией период полужизни вириона ВГС продолжительнее, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС; это подтверждает более низкую скорость очищения от вируса в ответ на лечение[82]. Как и у пациентов с моноинфекцией ВГС, у тех, кто был инфицирован и ВГС и ВИЧ, терапия ПЕГ-ИНФ- приводила к повышению очищения от ВГС в фазу 1 по сравнению с терапией стандартным ИНФ-[83]. Недавно проведенные у пациентов с коинфекцией исследования кинетики ВГС после терапии ПЕГ-ИНФ--2b и РБВ показали, что эффективность лечения снижается в последующие дни после введения препаратов, а последующие дозы прогрессивно снижают уровни РНК ВГС. Исследования связи между уровнями ПЕГ-ИНФ- in vivo и снижением РНК ВГС продолжаются[84].

В одной из недавно проведенных работ исследовали кинетику ВГС и специфический клеточный ответ у 12 пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС, получавших лечение ИНФ-[85]. У троих из 12 наблюдали ответ на терапию ИНФ, повышение исходного уровня ВГС-специфического иммунного ответа и повышение уровня лимфоцитов в периферической крови по сравнению с теми пациентами, которые не отвечали на лечение. У этих трех пациентов, отвечавших на лечение, наблюдали не только снижение РНК ВГС, но и снижение РНК ВИЧ. Рассчитанное среднее эффективности ИНФ в блокировании продукции ВИЧ и ВГС составило 73 и 72% соответственно; это указывает на сходный антивирусный эффект терапии ИНФ как в отношении ВИЧ, так и ВГС. Число периферических лимфоцитов было вдвое выше у тех пациентов, которые реагировали на лечение, по сравнению с теми, которые не реагировали, а число периферических естественных Т-киллеров (NK-T) обратно коррелировало с исходными уровнями РНК ВГС, подтверждая, что они могут играть определенную роль в очищении от вируса[85].

Патогенез

Клеточный состав печени. Распределение подгрупп лимфоцитов в печени значительно отличается от их распределения в периферической крови и выглядит следующим образом: первичные NK (38%), NK-T (25%) и T-клетки (24%) при меньшем количестве моноцитов и В-клеток. Процентное соотношение CD4+ и CD8+ в печени противоположно тому, которое наблюдается в лимфатических узлах и в периферической крови; число Т-клеток CD8+ в два раза превышает число Т-клеток CD4+[86].

Уникальная иммунология печени может облегчать персистенцию вирусов. Гепатоциты могут презентировать антигены Т-клеткам, несмотря на потерю ими поверхностных костимуляторных молекул[87]. Интересно, что для Т-клеток CD8+, которые активизируются гепатоцитами, характерен короткий период цитотоксичности, за которым следует апоптоз. Активация Т-клеток CD8+ и последующий апоптоз могут быть ответственными за индуцирование толерантности к гепатоцит-специфическим антигенам в печени[86]. Другие подтипы клеток печени, включая клетки эндотелия, купфферовские клетки и зрелые дендритные печеночные клетки, также обладают способностью презентировать антигены Т-клеткам.

ЗКП выполняют уникальную роль основных фиброобразующие клеток печени; однако они также реагируют на синтез медиаторов воспаления и влияют на клетки воспаления. ЗКП чаще всего активируются купфферовскими клетками и циркулирующими лейкоцитами. Секреция трансформирующих факторов роста (ТФР-) и (ТФР-) купфферовскими клетками и лейкоцитами стимулирует пролиферацию ЗКП и синтез внеклеточного матрикса (ВКМ) соответственно[88]. Другие цитокины, являющиеся производными лейкоцитов, такие как интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-4, также стимулируют отложение ВКМ ЗКП. В противоположность этому цитокины ИНФ- и ИНФ- ингибируют продукцию ВКМ. ЗКП также участвуют в воспалительном процессе, происходящем в печени, и в рекрутировании клеток воспаления, таких как нейтрофилы и мононуклеары, путем секреции цитокинов и повышения экспрессии поверхностных молекул адгезии, с которыми связываются лейкоциты[88]. Регулирование ЗКП воспалительного внутрипеченочного ответа способствует прогрессированию фиброза и развитию хронического заболевания печени.

Патогенез ВГС-инфекции. Гепатоциты являются главной мишенью репликации ВГС в печени. Измерение РНК ВГС in situ с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) показало, что 51% биоптатов, полученных от пациентов с КСЗП вследствие ВГС-инфекции, были положительными на РНК ВГС[89]. Определение РНК ВГС в гепатоцитах in situ показало значимую корреляцию с повышенным содержанием РНК ВГС в сыворотке. РНК ВГС можно определить в сыворотке на сроках от одной до трех недель после заражения, а антитела к ВГС появляются приблизительно через 2–8 недель[90,91]. Однако имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что эти антитела не являются нейтрализующими. В некоторых работах показано, что клеточно-опосредованный иммунный ответ (КОИО) является более важным для очищения от вируса, чем ответ антител[92,93]. У некоторых лиц эти ответы могут участвовать в патогенезе ВГС-инфекции, разрушая как инфицированные, так и не инфицированные ВГС гепатоциты[94].

Активированные анти-ВГС Т-клетки CD4+ (по классификации первичные Th-1) и Т-клетки CD8+ являются главными участниками КОИО, действующими против ВГС. Т-клетки CD4+ активируются путем взаимодействия главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) с презентирующими антиген клетками, купфферовскими клетками, дендритными клетками и макрофагами. Т-клетки CD8+ являются MHC-I рестриктированными и представляют собой основной механизм цитотоксического клиренса инфицированных клеток. Полагают, что активация и примирование Т-клеток CD4+ необходима для того, чтобы Т-клетки CD8+ могли осуществлять очищение от вируса путем цитотоксического действия[92,93]. В ответ на ВГС-инфекцию Т-клетки Th-1 CD4+ секретируют такие цитокины, как фактор некроза опухолей (ФНО)-, ФНО- и ИЛ-2. Эти цитокины ответственны за активацию макрофагов, купфферовских клеток и клеток NK, приводя к фагоцитозу и неспецифическому лизису инфицированных клеток. Очищение от вируса при ВГС-инфекции становится возможным благодаря выраженному ВГС-специфическому ответу Т-клеток CD4+ и CD8+. Согласно современным данным, сам по себе ВГС не оказывает цитопатического действия. Свидетельствами этого являются бессимптомное течение острой инфекции у большинства пациентов, высокие уровни РГК ВГС и остающиеся нормальными уровни АЛТ[48]. Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, могут также участвовать в контроле ВГС, стимулируя продукцию антител к ВГС, что, в свою очередь, облегчает опсонизацию, распознавание и фагоцитоз инфицированных клеток[95]. Эти процессы могут также приводить к активации ЗКП в ответ на повреждение, за которой следует отложение матрикса, фиброз и иногда цирроз[94,96].

Эволюцию ВГС-специфического КОИО при острой ВГС-инфекции изучали у пациентов, заразившихся ВГС парентерально. В наиболее серьезной работе по оценке детерминант очищения от ВГС в период острой инфекции 5 из 93 пациентов, которые были инфицированы ВГС на рабочем месте, становились серопозитивными в течение двух недель после заражения[48]. У одного пациента из пяти, у которого острая инфекция разрешилась, пик АЛТ наблюдался между 7-й и 12-й неделями после заражения, то есть в период сероконверсии и появления активированных Т-клеток CD8+. Первоначально активированные Т-клетки CD8+ выделяли из периферической крови при пониженной секреции ИНФ- в ответ на антигены ВГС. Однако впоследствии эти клетки подвергались фенотипическим изменениям, которые позволяли осуществлять секрецию ИНФ-. Эти фенотипические и функциональные изменения совпадали с появлением устойчивого, выраженного ВГС-специфического ответа Т-клеток CD4+ и последующим снижением РНК ВГС. Эти данные подтверждают, что при острой ВГС-инфекции первоначальная деструкция инфицированных клеток, показателем которой являются повышенные уровни АЛТ, опосредуется путем активации Т-клеток CD8+. Разрешение инфекции становится возможным только после ВГС-специфических фенотипических и функциональных изменений Т-клеток, когда они приобретают способность секретировать ИНФ-. ВГС-специфические Т-клетки CD4+, вероятно, участвуют в этих изменениях. В вышеупомянутой работе резкое снижение уровня РНК ВГС не сопровождалось повышением уровней АЛТ; это подтверждает, что процесс очищения от вируса происходит с участием механизмов, которые не являются цитопатическими по отношению к гепатоцитам. Организм пациентов, у которых развивается хроническая инфекция, не может вырабатывать адекватный ответ Т-клеток CD8+ и CD4+[48].

В недавно опубликованной работе исследовали фенотипы внутрипеченочных лимфоцитов и проводили количественную оценку числа пролиферирующих и находящихся в состоянии апоптоза лимфоцитов и гепатоцитов у 42 пациентов, инфицированных только ВГС, и у 38 пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС[97]. В этих исследованиях обнаружено, что число портальных Т-клеток CD3+ и CD4+ у пациентов со смешанной инфекцией значительно снижено по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС, хотя число портальных и лобулярных Т-клеток CD8+ не различается. Число перипортальных пролиферирующих гепатоцитов и лобулярных лимфоцитов в стадии апоптоза возрастало у пациентов с коинфекцией по сравнению с этим же показателем у моноинфицированных лиц. Не обнаружено связи между числом Т-клеток CD4+ в печени и в периферической крови[97].

Патогенез ВИЧ. В период острой фазы ВИЧ-инфекции вирус проникает в лимфоциты и моноциты путем взаимодействия гликопротеина gp120 оболочки ВИЧ, молекул клеточной поверхности CD4+ и рецепторов хемокинов CCR5 или CXCR4. Гликопротеин gp 41 оболочки ВИЧ ответственен за слияние вируса с клеточной мембраной. Рецепторы CCR5 и CXCR4 используются вирусом на разных стадиях заболевания, и селективное использование каждого из рецепторов влияет на патогенез ВИЧ. CCR5 является основным рецептором, ассоциированным у большинства индивидов с передачей ВИЧ-1 половым путем. В течение ВИЧ-инфекции может наблюдаться смена рецепторов – с CCR5 на CXCR4. Наличие CXCR4 ассоциируется с ускоренной потерей Т-клеток CD4+ и прогрессированием заболевания[98].

Во время острой фазы ВИЧ-инфекции инфицированные Т-клетки мигрируют с поверхности слизистых в региональные лимфоузлы. Виремия может определяться в период от одной до двух недель после заражения[99]. Первичный пик виремии, известный под названием первичная ВИЧ-инфекция, ассоциируется с выраженным ВИЧ-специфическим клеточным и гуморальным иммунным ответом. Эти ответы частично контролируют репликацию ВИЧ, что приводит к снижению уровня РНК ВИЧ. Приблизительно через шесть месяцев после начала ВИЧ-инфекции одновременно с началом субклинической фазы репликация вируса достигает стадии равновесия, при которой продукция вирионов равна иммунному очищению. Уровень РНК ВИЧ в периферической крови в этот момент, известный как «точка отсчета», широко варьирует у разных лиц и имеет прогностическое значение для определения вероятности прогрессирования в СПИД[100]. Считается, что наблюдающееся впоследствии истощение Т-клеток CD4+, – это следствие вторичной по отношению к апоптозу повышенной деструкции клеток, а не уменьшения продукции клеток[101,102]. И наоборот, уровни РНК ВГС не имеют прогностического значения, но являются важной детерминантой вероятности достижения терапевтического ответа[103].

Влияние ВИЧ на печень. Исследования, в которых использовали метод гибридизации in situ и амплификационную ПЦР нуклеиновых кислот, выделенных из популяций полученных методом сортировки активированных флуоресценцией (FACS) очищенных клеток, показали, что ВИЧ-1 заражает не только Т-клетки CD4+ периферической крови, но и такие специализированные внутрипеченочные иммунные клетки, как купфферовские клетки, внутрипеченочные мононуклеары и гепатоциты[104,105]. Купфферовские клетки оказываются инфицированными ВИЧ-1 только в том случае, если моноциты периферической крови тоже инфицированы[106]. При ВИЧ-инфекции печень чувствительна к ассоциированным со СПИДом оппортунистическим инфекциям, поэтому возможно развитие разнообразных вторичных поражений, таких как цитомегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, диссеминированная инфекция, вызванная MAC, а также саркома Капоши

ПРОДОЛЖЕНИЕ 4
ПРОДОЛЖЕНИЕ 5
НАЗАД НА 2
НАЗАД НА 1
НА ГЛАВНУЮ