и лимфома При ВИЧ-инфекции печень чувствительна к ассоциированным со СПИДом оппортунистическим инфекциям, поэтому возможно развитие разнообразных вторичных поражений, таких как цитомегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, диссеминированная инфекция, вызванная MAC, а также саркома Капоши и лимфома.

Подход к скринингу и диагностике ВГС-инфекции у ВИЧ-инфицированных

ВГС-инфекция как оппортунистическая инфекция у ВИЧ-инфицированных

Недавно Служба здравоохранения США (U.S. Public Health Service, USPHS) и Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA) признали, что лечение ВГС-инфекции необходимо рассматривать как важную часть тактики ведения ВИЧ-инфицированных пациентов, поскольку у пациентов с коинфекцией существует большая вероятность перехода острой ВГС-инфекции в хроническую и развития печеночной недостаточности[73,107,108]. При тяжелой степени иммуносупрессии, ассоциированной с ВИЧ, каждый эпизод падения числа Т-клеток CD4+ до 100 на мкл повышает риск декомпенсации функции печени[73]. Хотя ВГС может вызывать заболевание и у пациентов с нормальной иммунной системой, у ВИЧ-инфицированных лиц оно встречается чаще и быстрее прогрессирует, что позволяет рассматривать ВГС-инфекцию как оппортунистическую по отношению к ВИЧ-инфекции[109].

Скрининг и диагностика

Из тех, кто не инфицирован ВИЧ, к группам наиболее высокого риска инфицирования ВГС принадлежат люди, перенесшие переливания крови до 1992 года; больные гемофилией, которым фактор переливали до 1987 года; пациенты, находящиеся на постоянном гемодиализе; бывшие и настоящие ПИН или нюхающие кокаин; лица, имеющие нескольких половых партнеров; и лица, находящиеся в тесных супружеских или бытовых контактах с инфицированными ВГС. Пациентов, принадлежащих к этим группам, необходимо рассматривать как лиц, у которых существует повышенный риск заражения ВГС-инфекцией; все они должны быть обследованы на ВГС. В качестве первого скринингового теста для определения антител к ВГС нужно использовать иммуноферментный анализ (ИФА). Для подтверждения результатов, полученных в ИФА, используется рекомбинантный иммуноблоттинг (РИБА). При использовании ИФА третьего поколения (ИФА-3), обладающего высокой чувствительностью и специфичностью у лиц с сохраненным иммунитетом, может отпадать надобность в использовании подтверждающего тест РИБА. У всех лиц с положительными результатами ИФА и РИБА необходимо подтверждение хронической инфекции путем определения РНК ВГС[110]. В связи с ростом распространенности коинфекции ВИЧ и ВГС USPHS и IDSA выпустили руководства, содержащие рекомендации относительно проведения скрининга на ВГС всех ВИЧ-инфицированных лиц с использованием ИФА (таблица 2)[107]. Все пациенты, которым требуется тестирование на инфекции, передаваемые половым путем, или принадлежащие к группе высокого риска таких заболеваний, должны быть обследованы на ВИЧ.

Скрининг на антитела к ВГС может недооценивать реальное число инфицированных ВГС лиц и, естественно, не может использоваться для скрининга на перенесенную инфекцию ВГС, поскольку со временем титры снижаются и могут не определяться. В одной из работ исследование специфических ответов антител на ВГС в когорте пациентов, инфицированных 20 лет назад, обнаружено, что у 42% пациентов, у которых ВГС-инфекция разрешилась, антитела к этому вирусу в ИФА не выявлялись. Однако наблюдалась персистенция ответа специфических к ВГС Т-клеток CD4+ и CD8+[111]. При острой ВГС-инфекции серологические тесты на антитела к ВГС также могут быть отрицательными и сопровождаться выраженной иммуносупрессией, хотя, согласно одному исследованию, ВИЧ-инфекция не изменяет чувствительность определения антител к ВГС с помощью ИФА[112]. Необходимо дальнейшее изучение чувствительности методов исследования ВГС-специфического КОИО для использования их в качестве скрининговых методов в некоторых ситуациях, например, при острой ВГС-инфекции, тяжелой иммуносупрессии или отрицательных результатах серологических тестов при серьезном подозрении на ВГС-инфекцию.

Гистологическая оценка заболевания

Всем пациентам, у которых обнаружены антитела к ВГС или РНК ВГС, должна быть проведена биопсия печени для оценки некро-воспалительных изменений и стадии фиброза. Важность биопсии печени для определения исходной гистологической картины была недавно подтверждена Согласительной конференцией национальных институтов США по ВГС (U.S. National Institutes of Health Consensus Conference on HCV)[110]. Такая система оценки, как система METAVIR, может использоваться для определения гистологии печени в соответствии со степенью некро-воспалительных изменений и стадии фиброза. Образцы оцениваются по степени активности процесса (наличие и выраженность частичного некроза, лобулярного некроза и портального воспаления) по 4-балльной системе. Стадия фиброза оценивается по 4-балльной системе на основании обнаружения портального фиброза (с наличием или без наличия септ) и цирроза[113,114] .

Лечебная тактика при коинфекции ВИЧ и ВГС

Неспецифические антивирусные препараты

ПЕГ-ИНФ- и РБВ. Целью лечения ВГС-инфекции является эрадикация вируса или замедление прогрессирования фиброза в тех случаях, когда эрадикация вируса невозможна. В отличие от ВИЧ, который интегрируется в геном хозяина, у ВГС ядерная фаза отсутствует. Отсутствие ядерной фазы позволило предположить, что эрадикация возможна, и длительное последующее наблюдение подтвердило эту гипотезу[115] .

Комбинированная терапия ПЕГ-ИНФ- и РБВ является стандартной тактикой при персистирующей ВГС-инфекции. Считается, что ИНФ- и РБВ обладают как противовирусным, так и иммуномодулирующим действием. Исследования кинетики РНК ВГС в ответ на ИНФ- пролонгированного действия и РБВ выявили противовирусную активность этих препаратов, хотя ясного представления об их иммуномодулирующем действии пока нет. Несмотря на создание ПЕГ-ИНФ-, устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается только в 54–56% случаев при моноинфекции ВГС[116,117] . УВО определяется как отсутствие РНК ВГС в периферической крови через шесть месяцев после окончания лечения. Недавно проведенные исследования показали, что лечение ВГС-инфекции в острой фазе ИНФ- успешно предупреждает переход в хроническую стадию у 98% участников, вероятно, за счет противовирусного действия ИНФ, подавляющего репликацию ВГС[118].

Доступная на сегодняшний день терапия хронической ВГС-инфекции показана тем пациентам, у которых наблюдаются устойчивые отклонения в уровне АЛТ (на протяжении больше шести месяцев), результаты исследования на РНК ВГС положительные, а при биопсии печени обнаруживаются либо портальный, либо перегородочный фиброз и хотя бы умеренно выраженные воспаление и некроз. Лечение пациентов со слабо выраженными гистологическими проявлениями заболевания или с компенсированным циррозом, или если они моложе 18 или старше 60 лет, должно рассматриваться индивидуально или в контексте клинических испытаний. Пациентам с декомпенсированным циррозом лечение ИНФ- не назначается, но они должны считаться кандидатами на трансплантацию печени[110]. Дополнительные клинические испытания и последующее наблюдение будут особенно важными, необходимо определить, применимы ли эти лабораторные или гистологические показатели для начала лечения ВГС-инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС и являются ли пациенты с коинфекцией кандидатами для более раннего начала лечения ВГС- или ВИЧ-инфекции.

Испытания ПЕГ-ИНФ- и РБВ у пациентов с коинфекцией. На основании опубликованных к настоящему времени данных, полученных в нескольких испытаниях, частота достижения УВО у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, может быть ниже, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС (таблица 3)[119-130] . Промежуточный анализ данных испытания A5071, в котором сравнивали эффективность ПЕГ-ИНФ- и РБВ со стандартным ИНФ- и РБВ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС, выявил, что только у 44% участников из группы получавших ПЕГ-ИНФ- уровни РНК ВГС были ниже определяемого уровня через 24 недели лечения[130]. В другом сравнительном исследовании ПЕГ-ИНФ- с РБВ и стандартного ИНФ- с РБВ у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов конечный ответ на лечение (КОЛ), определяемый как отсутствие РНК ВГС к концу терапевтического периода, выявлен у 38% пациентов через 48 недель[129].

Результаты кинетических исследований подтвердили, что, учитывая более высокие уровни РНК ВГС, а также сниженную скорость ответа на лечение у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, им могут понадобиться более высокие дозировки и более продолжительное лечение ПЕГ-ИНФ- и РБВ. Для подтверждения этих предположений будут необходимы проспективные исследования. Вероятно, что повышенные дозы ИНФ- также могут понадобиться для очищения от вируса, как это показано на примере пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которым для клиренса потребовалось назначение более высоких доз и более продолжительных курсов лечения[131-134]. Однако повышение частоты токсических проявлений может ограничить применение такого лечения.

Данные подтверждают, что у некоторых пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС может наблюдаться поздний вирусологический ответ на лечение ИНФ- и РБВ по сравнению с моноинфицированными ВГС пациентами[84]. Согласно представленным недавно промежуточным результатам испытаний по оценке кинетики ВГС у коинфицированных пациентов, получавших лечение ПЕГ-ИНФ- и РБВ, у трех из 21 участника наблюдался поздний вирусологический ответ. У этих пациентов уровень РНК ВГС снизился приблизительно на один log10 от исходного момента определения и 12 неделями и не опускался ниже определяемого уровня после 24 недель. Для выяснения, будет ли у этих пациентов развиваться УВО, потребуются дополнительные наблюдения, поскольку эти пациенты еще продолжают получать лечение[84].

Побочные эффекты ИНФ- и РБВ. Важным побочным эффектом терапии ИНФ- является подавление функции костного мозга, в результате которого может уменьшаться число Т-клеток CD4+ и повышаться риск развития оппортунистических инфекций. Следовательно, уровень Т-клеток CD4+ меньше 100 клеток на мкл является относительным противопоказанием к назначению терапии ИНФ-[135]. В этом случае сначала необходимо провести лечение ВИЧ-инфекции для повышения числа Т-клеток CD4+ с тем, чтобы можно было без опасений назначать лечение ИНФ-[136]. У пациентов с более высокими уровнями Т-клеток CD4+ вопрос о том, какую инфекцию лечить первой, остается открытым и будет предметом изучения в крупном многоцентровом исследовании.

Наиболее распространенными побочными эффектами ИНФ- являются гриппоподобные симптомы, которые наблюдаются в 40–85% случаев. К другим побочным эффектам относятся: тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия, депрессия с возможными суицидными мыслями, нарушение функции щитовидной железы, боль в животе, артралгии, псориаз, алопеция, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, легочные инфильтраты и кровоизлияния в сетчатку[137]. Наиболее значимые побочные эффекты РБВ – гемолитическая анемия и пороки развития. Необходимо особо настаивать на воздержании от половых контактов или использовании надежных методов контрацепции во время терапии и в течение 4 и 7 месяцев после ее окончания у женщин и мужчин соответственно[137]. Следует оценивать возможность беременности у всех женщин детородного возраста во время каждого посещения клиники. При анемии и нейтропении, которые могут наблюдаться во время лечения ИНФ- и РБВ, можно использовать подкожные инъекции эритропоэтина альфа или гранулоцит-колониестимулирующего фактора[138].

Специфические в отношении ВГС антивирусные агенты

Недавно появились специфические в отношении ВГС агенты, которые в отличие от таких неспецифических антивирусных препаратов, как ИНФ- и РБВ, воздействуют на специфические области генома ВГС. Продолжаются исследования применения ингибитора серинпротеазы ВГС (BILN 2061) для лечения пациентов с хронической ВГС-инфекцией, вызванной генотипом 1, сопровождающейся как минимально, так и значительно выраженным фиброзом печени[139,140]. Результаты, полученные на ранних этапах испытаний фазы 1, показали, что при применении BILN 2061 наблюдалось снижение уровня РНК ВГС на 1–3 log10 у пациентов, получавших лечение в двухдневном исследовании. К другим агентам, которые сейчас проходят испытания фазы 1–2, относятся ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов ВГС, рекомбинантные человеческие белки слияния альбумин-ИНФ и человеческие моноклональные антитела к белку Е2 оболочки ВГС[141-143]. Эти агенты могут стать важной альтернативой при лечении пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, поскольку могут обладать улучшенной переносимостью и использоваться у пациентов с более низкими уровнями Т-клеток CD4+, хотя, по всей вероятности, они будут использоваться в комбинации с неспецифическим лечением. В любом случае применение этих агентов у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и ВГС, нуждается в исследовании для определения их эффективности и потенциальных взаимоотношений с ВИЧ-специфическими препаратами.

Терапия антиретровирусными препаратами

В настоящее время для АРТ ВИЧ-инфекции используются многочисленные комбинации различных агентов. На сегодняшний день существуют несколько классов лекарственных препаратов для АРТ: потенциальные ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы слияния, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Поскольку при использовании этих имеющихся на сегодняшний день препаратов эрадикации ВИЧ не происходит, целью АРТ является подавление репликации ВИЧ, позволяющей добиться создания и поддержания у пациентов эффективного иммунного ответа в отношении большинства потенциально патогенных микроорганизмов. Рекомендуется начинать лечение симптоматической и бессимптомной ВИЧ-инфекции при уровне Т-клеток CD4+ ниже 200 на мкл. У пациентов с бессимптомной ВИЧ-инфекцией и числе Т-клеток CD4+ больше 200 на мкл решение о начале лечения принимается индивидуально в зависимости от скорости снижения уровня Т-клеток CD4+, уровня РНК ВИЧ и индивидуального риска токсичности[144,145]. Хотя показано, что АРТ эффективно снижает уровни РНК ВИЧ и повышает содержание Т-клеток CD4+, это не оказывает прямого влияния на снижение РНК ВГС или уровней АЛТ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС[146]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать заключение о влиянии ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции и ответ на АРТ.

Риск гепатотоксичности

АРТ может оказывать побочное действие на функцию и гистологию печени. В работах по оценке АРТ применение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, например невирапина, ассоциировалось с повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а также тяжелой или смертельной гепатотоксичностью[147,148]. Ингибиторы протеазы рассматривались как причина гепатотоксичности, особенно при использовании схемы с двумя ингибиторами протеазы; однако риск гепатотоксичности может не отличаться от такового при использовании других препаратов для АРТ[17-19].

ПРОДОЛЖЕНИЕ 5
НАЗАД НА 3
НАЗАД НА 2
НАЗАД НА 1
НА ГЛАВНУЮ